Возможности терапии рефрактерной иммунной тромбоцитопении

   Введение. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) – орфанное заболевание, характерный симптом которого – снижение числа тромбоцитов в крови, что в ряде случаев вызывает кровотечения различной степени. В настоящее время в качестве 2-й линии терапии ИТП рекомендовано применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (аТПОр), которые позволяют достигнуть высокого уровня тромбоцитарного ответа (ТО), в том числе полного, в 73 % случаев при хронической ИТП и в 87 % – у вновь диагностированных пациентов. Механизм действия различных аТПОр различается. С учетом этого в случаях резистентности или непереносимости терапии одним из аТПОр проводятся попытки переключения на другой. Эффективность такого подхода при резистентности ИТП варьирует от 50 до 93 % по данным различных публикаций.

   Цель исследования – оценить возможность достижения и сохранения ТО при переключении с одного аТПОр на другой в случае резистентности к предыдущему препарату, применяемому в качестве 2-й или последующих линий терапии.

   Материалы и методы. В анализ включены 59 пациентов, имевших резистентность (в 2 случаях также непереносимость) к терапии аТПОр (получаемой после стандартной), которым назначали лечение аТПОр с другим механизмом действия: переключение с ромиплостима на элтромбопаг (25 пациентов) или наоборот (34 пациента). Обе группы сопоставимы между собой по демографическим характеристикам, медиане уровня тромбоцитов на момент переключения аТПОр.

   Результаты. При переключении терапии у 59 больных получен ТО в 76 % случаев, в том числе полный ТО – в 54 %. Из 34 пациентов, переключенных с элтромбопага на ромиплостим, ТО достигнут у 31 (91 %), из них полный ТО – у 22 (65 %). Из 25 пациентов, переключенных с ромиплостима на элтромбопаг, ТО достигнут у 14 (56 %), из них полный ТО – у 10 (40 %).

   Заключение. При переключении с одного аТПОр на альтернативный продемонстрирована возможность достижения и сохранения ТО.

1. Cooper N., Ghanima W. Immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2019;381(10):945–55. DOI: 10.1056/NEJMcp1810479

2. Terrell D.R., Beebe L.A., Vesely S.K. et al. The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: a critical review of published reports. Am J Hematol 2010;85(3):174–80. DOI: 10.1002/ajh.21616

3. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г. и др. Рекомендации Российского Совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией. Онкогематология 2010;(3):36–45.

4. Клинические рекомендации. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. 2021. Доступно по: https://npngo.ru/uploads/media_document/631/4a7a26c4-0f1b-4588-b2db-4b99d54d72e5.pdf (In Russ.).

5. Ghanima W., Cooper N., Rodeghiero F. et al. Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 2019;104(6):1112–23. DOI: 10.3324/haematol.2018.212845

6. Rodeghiero F., Ruggeri M. Treatment of immune thrombocytopenia in adults: the role of thrombopoietin-receptor agonists. Semin Hematol 2015;52(1):16–24. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2014.10.006

7. Mazzucconi M.G., Santoro C., Baldacci E. et al. TPO-RAs in pITP: description of a case series and analysis of predictive factors for response. Eur J Haematol 2017;98(3):242–9. DOI: 10.1111/ejh.12822

8. Hu R., Guo S., Liu M. Knowledge map of thrombopoietin receptor agonists: a bibliometric analysis. Heliyon 2024;10(1):e24051. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e24051

9. Raslova H., Vainchenker W., Plo I. Eltrombopag, a potent stimulator of megakaryopoiesis. Haematologica 2016;101(12):1443–5. DOI: 10.3324/haematol.2016.153668

10. Alvarado L.J., Andreoni A., Huntsman H.D. et al. Heterodimerization of TPO and IFNγ impairs human hematopoietic stem/progenitor cell signaling and survival in chronic inflammation. Blood 2017;130(Suppl 1):4. DOI: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.4.4

11. Koumoutsea E.V., Cooper N., Psaila B. et al. Eltrombopag mobilizes intracellular iron stores at concentrations lower than those required with other clinically available iron chelators. Blood 2014;124(21):1353. DOI: 10.1182/blood.V124.21.1353.1353

12. Kapur R., Aslam R., Speck E.R. et al. Thrombopoietin receptor agonist (TPO-RA) treatment raises platelet counts and reduces anti-platelet antibody levels in mice with immune thrombocytopenia (ITP). Platelets 2020;31(3):399–402. DOI: 10.1080/09537104.2019.1624709

13. Al-Samkari H., Jiang D., Gernsheimer T. et al. Adults with immune thrombocytopenia who switched to avatrombopag following prior treatment with eltrombopag or romiplostim: a multicentre US study. Br J Haematol 2022;197(3):359–66. DOI: 10.1111/bjh.18081

14. Psaila B., Bussel J.B. Refractory immune thrombocytopenic purpura: current strategies for investigation and management. Br J Haematol 2008;143(1):16–26. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07275.x

15. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Шелехова Т.В. и др. Изменения качества жизни у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией в процессе терапии ромиплостимом, его эффективность и безопасность в условиях реальной клинической практики: результаты многоцентрового наблюдательного исследования. Клиническая онкогематология 2024;16(2):154–65. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-154-165

16. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11):2386–93. DOI: 10.1182/blood-2008-07-162503

17. Cuker A., Neunert C.E. How I treat refractory immune thrombocytopenia. Blood 2016;128(12):1547–54. DOI: 10.1182/blood-2016-03-603365

18. Lv Y., Shi H., Liu H., Zhou L. Current therapeutic strategies and perspectives in refractory ITP: what have we learned recently? Front Immunol 2022;13:953716. DOI: 10.3389/fimmu.2022.953716

19. Miltiadous O., Hou M., Bussel J.B. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment [published correction appears in Blood 2020;135(25):2325]. Blood 2020;135(7):472–90. DOI: 10.1182/blood.2019003599

20. Vianelli N., Auteri G., Buccisano F. et al. Refractory primary immune thrombocytopenia (ITP): current clinical challenges and therapeutic perspectives. Ann Hematol 2022;101(5):963–78. DOI: 10.1007/s00277-022-04786-y

21. González-Porras J.R., Godeau B., Carpenedo M. Switching thrombopoietin receptor agonist treatments in patients with primary immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol 2019;10: 2040620719837906. DOI: 10.1177/2040620719837906

22. Aoki T., Harada Y., Matsubara E. et al. Thrombopoietin receptor agonists in refractory immune thrombocytopenia: differential responses to eltrombopag and romiplostim: a case report and possible explanations. J Clin Pharm Ther 2012;37(6):729–32. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2012.01353.x

23. Khellaf M., Viallard J.F., Hamidou M. et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia. Haematologica 2013;98(6):881–7. DOI: 10.3324/haematol.2012.074633

24. Cooper N., Scully M., Percy C. et al. Real-world use of thrombopoietin receptor agonists for the management of immune thrombocytopenia in adult patients in the United Kingdom: results from the TRAIT study. Br J Haematol 2024;204(6):2442–52. DOI: 10.1111/bjh.19345

25. Lakhwani S., Perera M., Fernández-Fuertes F. et al. Thrombopoietin receptor agonist switch in adult primary immune thrombocytopenia patients: a retrospective collaborative survey involving 4 Spanish centres. Eur J Haematol 2017;99(4):372–7. DOI: 10.1111/ejh.12932

26. González-Porras J.R., Mingot-Castellano M.E., Andrade M.M. et al. Use of eltrombopag after romiplostim in primary immune thrombocytopenia. Br J Haematol 2015;169(1):111–6. DOI: 10.1111/bjh.13266

27. Cantoni S., Carpenedo M., Mazzucconi M.G. et al. Alternate use of thrombopoietin receptor agonists in adult primary immune thrombocytopenia patients: a retrospective collaborative survey from Italian hematology centers. Am J Hematol 2018;93(1):58–64. DOI: 10.1002/ajh.24935

28. Kuter D.J., Macahilig C., Grotzinger K.M. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) switched to eltrombopag or romiplostim. Int J Hematol 2015;101(3):255–63. DOI: 10.1007/s12185-014-1731-7

29. Deng J., Hu H., Huang F. et al. Comparative efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in adults with thrombocytopenia : a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trial. Front Pharmacol 2021;12:704093. DOI: 10.3389/fphar.2021.704093

30. Kuter D.J., Meibohm A., Lopez A. TPO concentrations and response to romiplostim. Am J Hematol 2014;89(12):1155–6. DOI: 10.1002/ajh.23818

31. Al-Samkari H., Kuter D.J. Optimal use of thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol 2019;10: 2040620719841735. DOI: 10.1177/2040620719841735

32. Al-Samkari H., Kuter D.J. Thrombopoietin level predicts response to treatment with eltrombopag and romiplostim in immune thrombocytopenia. Am J Hematol 2018;93(12):1501–8. DOI: 10.1002/ajh.25275