Акалабрутиниб в терапии хронического лимфолейкоза: обзор литературы и опыт поликлинического отделения лечебно-диагностического центра Клинического госпиталя «Лапино»

   Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – В-клеточная опухоль из малых лимфоцитов, в основе молекулярного патогенеза которой лежит многоступенчатый процесс в виде серии геномных событий. Важную роль в передаче сигнала через постоянно активный BCR-путь играет нерецепторная тирозинкиназа Брутона (Bruton’s tyrosine kinase, BTK), участвующая во всех аспектах развития В-клеток, включая пролиферацию, созревание, дифференцировку и апоптоз. В связи с этим представляется оправданным фармакологическое воздействие на BTK с целью подавления активности при развитии опухолевого процесса. Несомненное значение имеет влияние ингибитора BTK 1-го поколения ибрутиниба на нецелевые киназы, обусловливающее ряд нежелательных явлений, развитие которых в популяции больных пожилого возраста с сопутствующей патологией может ограничивать его дальнейшее применение. Результаты проведенных к настоящему времени исследований убедительно продемонстрировали преимущество в этой ситуации высокоселективного ингибитора BTK 2-го поколения акалабрутиниба перед ибрутинибом во всех подгруппах больных ХЛЛ наряду с сопоставимой эффективностью. С учетом необходимости в длительной терапии ингибиторами BTK (до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности) большое значение имеет долгосрочный управляемый профиль безопасности акалабрутиниба. В статье освещены вопросы клинической фармакологии, дана оценка эффективности и безопасности терапии акалабрутинибом на основании результатов проведенных клинических исследований. Выполнен анализ историй болезни пациентов с ХЛЛ, обратившихся в поликлиническое отделение лечебно-диагностического центра Клинического госпиталя «Лапино» группы компаний «Мать и дитя» за прошедший год, и оценены показания к лечению ингибитором ВТК 2-го поколения.

1. Moia R., Patriarca A., Schipani M. et al. Precision medicine management of chronic lymphocytic leukemia. Cancers (Basel) 2020;12(3):642. DOI: 10.3390/cancers12030642

2. Бидерман Б.В., Судариков А.Б. Гены иммуноглобулинов и стереотипные антигенные рецепторы при хроническом лимфолейкозе и других лимфопролиферативных заболеваниях. Гематология и трансфузиология 2023;68(1):70–9. DOI: 10.35754/0234-5730-2023-68-1-70-79

3. Barr P.M., Owen C., Robak T. et al. Up to 8-year follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv 2022;6(11):3440–50. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006434

4. Munir T., Brown J.R., O’Brien S. et al. Final analysis from RESONATE: up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol 2019; 94(12):1353–63. DOI: 10.1002/ajh.25638

5. Gaidano G., Rossi D. The mutational landscape of chronic lymphocytic leukemia and its impact on prognosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017(1):329–37. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.329

6. Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A. et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343(26):1910–6. DOI: 10.1056/NEJM200012283432602

7. Hendriks R.W., Yuvaraj S., Kil L.P. Targeting Bruton’s tyrosine kinase in B cell malignancies. Nat Rev Cancer 2014;14(4):219–32. DOI: 10.1038/nrc3702

8. Smith C.I. From identification of the BTK kinase to effective management of leukemia. Oncogene 2017;36(15):2045–53. DOI: 10.1038/onc.2016.343

9. Woyach J.A, Bojnik E., Ruppert A.S et al. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) function is important to the development and expansion of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2014;123(8):1207–13. DOI: 10.1182/blood-2013-07-515361

10. Singh P., Dammeijer F., Hendriks R.W. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer 2018;17(1):57. DOI: 10.1186/s12943-018-0779-z

11. Strati P., Parikh S.A., Chaffee K.G. et al. Relationship between co-morbidities at diagnosis, survival and ultimate cause of death in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a prospective cohort study. Br J Haematol 2017;178(3):394–402. DOI: 10.1111/bjh.14785

12. Byrd J.C., Brown J.R., O’Brien S. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371(3):213–23. DOI: 10.1056/NEJMoa1400376

13. Burger J.A., Tedeschi A., Barr P.M. et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015;373(25):2425–37. DOI: 10.1056/NEJMoa1509388

14. Shanafelt T.D., Wang X.V., Kay N.E. et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019;381(5):432–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1817073

15. Woyach J.A., Ruppert A.S., Heerema N.A. et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 2018;379(26):2517–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1812836

16. Abdel-Qadir H., Sabrie N., Leong D. et al. Cardiovascular risk associated with ibrutinib use in chronic lymphocytic leukemia: a population-based cohort study. J Clin Oncol 2021;39(31):3453–62. DOI: 10.1200/JCO.21.00693

17. Wiczer T.E., Levine L.B., Brumbaugh J. et al. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib. Blood Adv 2017;1(20):1739–48. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017009720

18. Quartermaine C., Ghazi S.M., Yasin A. et al. Cardiovascular toxicities of BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia JACC : CardioOncology state-of-the-art review. JACC CardioOncol 2023;5(5):570–90. DOI: 10.1016/j.jaccao.2023.09.002

19. Wu J., Liu C., Tsui S.T. et al. Second-generation inhibitors of Bruton tyrosine kinase. J Hematol Oncol 2016;9(1):80. DOI: 10.1186/s13045-016-0313-y

20. Dy G.K., Adjei A.A. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies. CA Cancer J Clin 2013;63(4):249–79. DOI: 10.3322/caac.21184

21. Woyach J.A., Furman R.R., Liu T.M. et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med 2014;370(24):2286–94. DOI: 10.1056/NEJMoa1400029

22. McMullen J.R., Boey E.J.H., Ooi J.Y. et al. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood 2014;124(25):3829–30. DOI: 10.1182/blood-2014-10-604272

23. Herman S.E.M., Montraveta A., Niemann C.U. et al. The Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor acalabrutinib demonstrates potent on-target effects and efficacy in two mouse models of chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2017;23(11):2831–41. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0463

24. Общая характеристика лекарственного препарата Калквенс® (капсулы, 100 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-N=(002855)-(РГ-RU) от 24. 07. 2023. Доступна на информационном портале Евразийского экономического союза: http://eec.eaeunion.org (дата доступа: 04. 09. 2023).

25. Barf T., Covey T., Izumi R. et al. Acalabrutinib (ACP-196): a covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile. J Pharmacol Exp Ther 2017;363(2):240–52. DOI: 10.1124/jpet.117.242909

26. Golay J., Ubiali G., Introna M. The specific Bruton tyrosine kinase inhibitor acalabrutinib (ACP-196) shows favorable in vitro activity against chronic lymphocytic leukemia B cells with CD20 antibodies. Haematologica 2017;102(10):e400–e3. DOI: 10.3324/haematol.2017.169334

27. Sharman J.P., Egyed M., Jurczak W. et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395(10232):1278–91. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2

28. Delgado J., Josephson F., Camarero J. et al. EMA review of acalabrutinib for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncologist 2021;26(3):242–9. DOI: 10.1002/onco.13685

29. Byrd J.C., Harrington B., O’Brien S. et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016;374(4):323–32. DOI: 10.1056/NEJMoa1509981

30. Sharman J.P., Egyed M., Jurczak W. et al. Acalabrutinib ± obinutuzumab vs obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia: 6-year follow-up of ELEVATE-TN. Blood 2023;142:636.

31. Jurczak W., Pluta A., Wach M. et al. Acalabrutinib versus rituximab plus idelalisib or bendamustine in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: ASCEND results at 4 years of follow-up. J Clin Oncol 2022;40(16_ suppl):7538. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7538

32. Byrd J.C., Hillmen P., Ghia P. et al. Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol 2021;39(31):3441–52. DOI: 10.1200/JCO.21.01210

33. Wierda W.G., Brown J., Abramson S.J. et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(3):175–204. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0018

34. Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Проект рекомендаций 2022. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz-1.pdf (дата обращения: 20. 03. 2024).

35. Chai K.L., Rowan G., Seymour J.F. et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma 2017;58(12):2811–4. DOI: 10.1080/10428194.2017.1315115

36. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. и др. Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом. Клиническая онкогематология 2019;12(2):220–30. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-220-230

37. Seymour J.F., Byrd J.C., Hillmen P. et al. Characterization of Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi)-related adverse events in a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2021;138(Suppl 1):3721. DOI: 10.1182/blood-2021-146228

38. Awan F.T., Addison D., Alfraih F. et al. International consensus statement on the management of cardiovascular risk of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in CLL. Blood Adv 2022;2;6(18):5516–25. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007938