Множественная миелома и анти-BCMA CAR-T-терапия: обзор литературы

В настоящее время достигнут значительный прогресс в лечении множественной миеломы (ММ), что привело к улучшению клинических исходов заболевания. Однако, несмотря на успехи традиционных методов, таких как хирургия, радиотерапия и химиотерапия, проблема полного излечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ остается актуальной. Перспективным методом терапии является использование Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Метод продемонстрировал эффективность у пациентов с резистентными В-клеточными опухолями и активно исследуется для лечения ММ. Особое внимание уделяется антигену созревания В-клеток (BCMA) как перспективной мишени для CAR-T-терапии при ММ.

Цель работы – анализ современного состояния анти-BCMA CAR-T-терапии при ММ, включая аспекты производства, доклинические и клинические испытания, а также изучение связанных с терапией токсичности и рецидивов. Проведен поиск данных в специализированных медицинских базах PubMed, Scopus, Web of Science, Frontiers, Google Scholar за период с 1974 по 2024 г. Проанализированы современные достижения в области CAR-T-терапии ММ, производства и применения BCMA-CAR-T-клеток, а также ключевые проблемы, связанные с этой технологией. Полученные данные подтверждают значительный прогресс в оптимизации структуры CAR-T-клеток и совершенствовании производственных процессов, что делает терапию более доступной для клинического применения.

Ранние фазы исследований анти-BCMA CAR-T-терапии показывают обнадеживающие результаты, тем не менее остаются проблемы токсичности, недостаточного ответа у некоторых пациентов и др. Оптимизация структуры CAR и производственных технологий могут повысить эффективность и доступность CAR-T-клеточной терапии, что является ключевым направлением для дальнейших исследований.

1. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с. Доступно по: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/08/zis-2023-elektronnaya-versiya.pdf.

2. Baker D.J., Arany Z., Baur J.A. et al. CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug. Nature 2023;619(7971):707-15. DOI: 10.1038/s41586-023-06243-w

3. Sterner R.C., Sterner R.M. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J 2021;11(4):69. DOI: 10.1038/s41408-021-00459-7

4. Goyco V.D., Waghela H., Nuh M. et al. Approved CAR-T therapies have reproducible efficacy and safety in clinical practice. Hum Vaccin Immunother 2024;20(1):2378543. DOI: 10.1080/21645515.2024.2378543

5. Hamadeh I.S., Friend R., Mailankody S., Atrash S. Chimeric antigen receptor T-cells: a review on current status and future directions for relapsed/refractory multiple myeloma. Front Oncol 2024;14:1455464. DOI: 10.3389/fonc.2024.1455464

6. Wei J., Han X., Bo J., Han W. Target selection for CAR-T therapy. J Hematol Oncol 2019;12(1):62. DOI: 10.1186/s13045-019-0758-x 7. Avery D.T., Kalled S.L., Ellyard J.I. et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells. J Clin Invest 2003;12(2):286-97. DOI: 10.1172/JCI18025

7. OʼConnor B.P., Raman V.S., Erickson L.D. et al. BCMA is essential for the survival of long-lived bone marrow plasma cells. J Exp Med 2004;199(1):91-8. DOI: 10.1084/jem.20031330

8. Lee L., Bounds D., Paterson J. et al. Evaluation of B cell maturation antigen as a target for antibody drug conjugate mediated cytotoxicity in multiple myeloma. Br J Haematol 2016;174(6):911-22. DOI: 10.1111/bjh.14145

9. Coquery C.M., Erickson L.D. Regulatory roles of the tumor necrosis factor receptor BCMA. Crit Rev Immunol 2012;32(4):287-305. DOI: 10.1615/critrevimmunol.v32.i4.10

10. Gross J.A., Johnston J., Mudri S. et al. TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease. Nature 2000;404(6781):995-9. DOI: 10.1038/35010115

11. Day E.S., Cachero T.G., Qian F. et al. Selectivity of BAFF/BLyS and APRIL for binding to the TNF family receptors BAFFR/BR3 and BCMA. Biochemistry 2005;44(6):1919-31. DOI: 10.1021/bi048227k

12. Matthes T., McKee T., Dunand-Sauthier I. et al. Myelopoiesis dysregulation associated to sustained APRIL production in multiple myeloma-infiltrated bone marrow. Leukemia 2015;29(9):1901-8. DOI: 10.1038/leu.2015.68

13. Thompson J.S., Schneider P., Kalled S.L. et al. BAFF binds to the tumor necrosis factor receptor-like molecule B cell maturation antigen and is important for maintaining the peripheral B cell population. J Exp Med 2000;192(1):129-35. DOI: 10.1084/jem.192.1.129

14. De Novellis D., Fontana R., Giudice V. et al. Innovative Anti-CD38 and anti-BCMA targeted therapies in multiple myeloma: mechanisms of action and resistance. Int J Mol Sci 2022;24(1):645. DOI: 10.3390/ijms24010645

15. Dagar G., Gupta A., Masoodi T. et al. Harnessing the potential of CAR-T cell therapy: progress, challenges, and future directions in hematological and solid tumor treatments. J Transl Med 2023;21(1):449. DOI: 10.1186/s12967-023-04292-3

16. Guest R.D., Hawkins R.E., Kirillova N. et al. The role of extracellular spacer regions in the optimal design of chimeric immune receptors: evaluation of four different scFvs and antigens. J Immunother 2005;28(3):203-11. DOI: 10.1097/01.cji.0000161397.96582.59

17. Guedan S., Posey A.D. Jr, Shaw C. et al. Enhancing CAR T cell persistence through ICOS and 4-1BB costimulation. JCI Insight 2018;3(1):e96976. DOI: 10.1172/jci.insight.96976

18. Rafiq S., Hackett C.S., Brentjens R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 2020;17(3):147-67. DOI: 10.1038/s41571-019-0297-y

19. De Marco R.C., Monzo H.J., Ojala P.M. CAR T cell therapy: a versatile living drug. Int J Mol Sci 2023;24(7):6300. DOI: 10.3390/ijms24076300

20. Watanabe N., Mo F., McKenna M.K. Impact of manufacturing procedures on CAR T cell functionality. Front Immunol 2022;13:876339. DOI: 10.3389/fimmu.2022.876339

21. Poorebrahim M., Quiros-Fernandez I., Fakhr E., Cid-Arregui A. Generation of CAR-T cells using lentiviral vectors. Methods Cell Biol 2022;167:39-69. DOI: 10.1016/bs.mcb.2021.07.001

22. Moço P.D., de Abreu Neto M.S., Fantacini D.M.C., Picanço-Castro V. Optimized production of lentiviral vectors for CAR-T cell. Methods Mol Biol 2020; 2086:69-76. DOI: 10.1007/978-1-0716-0146-4_5

23. Watanabe N., McKenna M.K. Generation of CAR T-cells using γ-retroviral vector. Methods Cell Biol 2022;167:171-83. DOI: 10.1016/bs.mcb.2021.06.014

24. Mo F., Mamonkin M. Generation of chimeric antigen receptor T cells using gammaretroviral vectors. Methods Mol Biol 2020;2086:119-30. DOI: 10.1007/978-1-0716-0146-4_8

25. Chicaybam L., Abdo L., Bonamino M.H. Generation of CAR+ T lymphocytes using the sleeping beauty transposon system. Methods Mol Biol 2020;2086:131-7. DOI: 10.1007/978-1-0716-0146-4_9

26. Miliotou A.N., Papadopoulou L.C. In vitro-transcribed (IVT)- mRNA CAR therapy development. Methods Mol Biol 2020;2086:87-117. DOI: 10.1007/978-1-0716-0146-4_7

27. Ercilla-Rodríguez P., Sánchez-Díez M., Alegría-Aravena N. et al. CAR-T lymphocyte-based cell therapies; mechanistic substantiation, applications and biosafety enhancement with suicide genes: new opportunities to melt side effects. Front Immunol 2024;15:1333150. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1333150

28. Zhang W., Jordan K.R., Schulte B., Purev E. Characterization of clinical grade CD19 chimeric antigen receptor T cells produced using automated CliniMACS Prodigy system. Drug Des Devel Ther 2018;12:3343-56. DOI: 10.2147/DDDT.S175113

29. Wang X., Rivière I. Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising therapy. Mol Ther Oncolytics 2016;3:16015. DOI: 10.1038/mto.2016.15

30. Amini L., Silbert S.K., Maude S.L. et al. Preparing for CAR T cell therapy: patient selection, bridging therapies and lymphodepletion. Nat Rev Clin Oncol 2022;19(5):342-55. DOI: 10.1038/s41571-022-00607-3

31. Bonifant C.L., Jackson H.J., Brentjens R.J., Curran K.J. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Mol Ther Oncolytics 2016;3:16011. DOI: 10.1038/mto.2016.11

32. Jhaveri K.D., Rosner M.H. Chimeric antigen receptor T cell therapy and the kidney: what the nephrologist needs to know. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13(5):796-8. DOI: 10.2215/CJN.12871117

33. Neelapu S.S., Tummala S., Kebriaei P. et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy – assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(1):47-62. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.148

34. Lee D.W., Santomasso B.D., Locke F.L. et al. ASTCT Consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25(4):625-38. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758

35. Munshi N.C., Anderson L.D. Jr, Shah N. et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2021;384(8):705-16. DOI: 10.1056/NEJMoa2024850

36. Berdeja J.G., Madduri D., Usmani S.Z. et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet 2021;398(10297):314–24. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00933-8

37. Adkins S. CAR T-cell therapy: adverse events and management. J Adv Pract Oncol 2019;10(Suppl 3):21-8. DOI: 10.6004/jadpro.2019.10.4.11

38. Teachey D.T., Lacey S.F., Shaw P.A. et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Cancer Discov 2016;6(6):664-79. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0040

39. Brudno J.N., Kochenderfer J.N. Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood 2016;127(26):3321-30. DOI: 10.1182/blood-2016-04-703751

40. Ljungman P., Avetisyan G. Influenza vaccination in hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2008;42(10):637-41. DOI: 10.1038/bmt.2008.264

41. Jiang G., Neuber B., Hückelhoven-Krauss A. et al. In vitro functionality and endurance of GMP-compliant point-of-care BCMA. CAR-T cells at different timepoints of cryopreservation. Int J Mol Sci 2024;25(3):1394. DOI: 10.3390/ijms25031394

42. Roex G., Timmers M., Wouters K. et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma. J Hematol Oncol 2020;13(1):164. DOI: 10.1186/s13045-020-01001-1

43. Raje N., Berdeja J., Lin Y. et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2019;380(18):1726-37. DOI: 10.1056/NEJMoa1817226

44. Zhao W.H., Liu J., Wang B.Y. et al. A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Hematol Oncol 2018;11(1):141. DOI: 10.1186/s13045-018-0681-6

45. San-Miguel J., Dhakal B., Yong K. et al. Cilta-cel or standard care in lenalidomide-refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2023;389(4):335-47. DOI: 10.1056/NEJMoa2303379

46. Семочкин С.В. CAR-T-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021 и ASCO-2022. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2023;16(1):1-13. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-1-13.

47. Biernacki M.A., Sheth V.S., Bleakley M. T cell optimization for graft-versus-leukemia responses. JCI Insight 2020;5(9):e134939. DOI: 10.1172/jci.insight.134939

48. Zhou Z., Zhang G., Xu Y. et al. The underlying mechanism of chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy triggering secondary T-cell cancers: mystery of the Sphinx? Cancer Lett 2024;597:217083. DOI: 10.1016/j.canlet.2024.217083

49. Levine B.L., Miskin J., Wonnacott K., Keir C. Global manufacturing of CAR T cell therapy. Mol Ther Methods Clin Dev 2016;4:92-101. DOI: 10.1016/j.omtm.2016.12.006.