Эпоэтин альфа при множественной миеломе: обзор литературы и собственный опыт применения

Введение. Анемия – один из основных симптомов множественной миеломы (ММ) как в дебюте заболевания, так и при прогрессии опухоли. Ранее основным методом лечения анемии являлась заместительная трансфузионная терапия. В настоящее время наряду с гемотрансфузиями активно применяют эритропоэтин (ЭПО). Безопасность и эффективность препаратов ЭПО доказаны во многих исследованиях, в том числе с участием пациентов онкогематологического профиля.

Цель работы – представить результаты применения отечественного препарата эпоэтина альфа (Эральфона) у больных ММ, осложненной диализзависимой миеломной каст-нефропатией, в клинической практике; проанализировать данные литературы об использовании ЭПО для лечения анемии у больных ММ.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ серии клинических наблюдений: 4 пациента с впервые диагностированной ММ в возрасте от 52 до 60 лет, проходившие лечение в отделении гематологии и химиотерапии парапротеинемических гемобластозов с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток. У всех пациентов была выявлена миеломная каст-нефропатия со значимым снижением скорости клубочковой фильтрации до 7–15 мл/мин и потребностью в заместительной почечной терапии. На момент диагностики заболевания медиана содержания гемоглобина составляла 75 г/л, медиана концентрации креатинина – 517,5 мкмоль/л. Концентрация эндогенного ЭПО была оценена у всех пациентов перед назначением эпоэтина альфа и составила от 2,31 до 149,6 мЕ/мл. Эпоэтин альфа (Эральфон) назначали в дозе 12 000 МЕ – 0,3 мл подкожно 3 раза в неделю. Проведен обзор данных литературы о применении ЭПО у больных ММ.

Результаты. С учетом того что все больные в дебюте ММ были зависимы от заместительной почечной и трансфузионной терапии, эпоэтин альфа (Эральфон) был назначен незамедлительно. В случае восстановления почечной функции и завершения гемодиализа при достижении целевых показателей гемоглобина введение препарата прекращали. При сохранении зависимости от заместительной почечной терапии лечение эпоэтином альфа продолжали, так как синтетическая функция ЭПОпродуцирующих клеток почек была нарушена. Во всех клинических наблюдениях терапия эпоэтином альфа оказалась эффективной.

Заключение. Следует помнить об обязательной профилактике тромбообразования при терапии эпоэтином альфа. Уменьшение потребности в заместительных трансфузиях, улучшение качества жизни при благоприятном профиле безопасности препарата делают эпоэтин альфа незаменимым средством сопроводительной терапии больных ММ с анемией.

1. Miyake T.K., Kung C.K., Goldwasser E. Purification of human erythropoietin. J Biol Chem 1977;252(15):5558-64.

2. Carnot P., Deflandre C. Sur l’activite hemopoietiquedes differents organeau au cours de la regeneration dusang. C R Searces Acad Sci 1906;143:432-5.

3. Lin F.K., Suggs S., Lin C.H. et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82(22):7580-4. DOI: 10.1073/pnas.82.22.7580

4. Jacobs K., Shoemaker C., Rudersdorf R. et al. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin. Nature 1985;313(6005):806-10. DOI: 10.1038/313806a0

5. Fluck R. Erythropoiesis-stimulating agents in kidney and cardiac disease. Br J Hosp Med (Lond) 2006;67(10):533-7. DOI: 10.12968/hmed.2006.67.10.22060

6. Bunn H.F. Erythropoietin. Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3(3):a011619.

7. Miljus N., Massih B., Weis M.A. et al. Neuroprotection and endocytosis: erythropoietin receptors in insect nervous systems. J Neurochem 2017;141(1):63-74. DOI: 10.1111/jnc.13967

8. Choi D., Schroer S.A., Lu S.Y. et al. Erythropoietin protects against diabetes through direct effects on pancreatic beta cells. J Exp Med 2010;207(13):2831-42. DOI: 10.1084/jem.20100665

9. Nairz M., Schroll A., Moschen A.R. et al. Erythropoietin contrastingly affects bacterial infection and experimental colitis by inhibiting nuclear factor-κB-inducible immune pathways. Immunity 2011;34(1):61-74. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.01.002

10. Liu N.M., Tian J., Wang W.W. et al. Effect of erythropoietin on mesenchymal stem cell differentiation and secretion in vitro in an acute kidney injury microenvironment. Genet Mol Res 2013;12(4):6477-87. DOI: 10.4238/2013.February.28.14

11. Bennis Y., Sarlon-Bartoli G., Guillet B. et al. Priming of late endothelial progenitor cells with erythropoietin before transplantation requires the CD131 receptor subunit and enhances their angiogenic potential. J Thromb Haemost 2012;10(9):1914-28. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04835.x

12. Денисюк Т.А. Рекомбинантный эритропоэтин и статины в коррекции эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2016;2:61-5. DOI: 10.21626/vestnik/2016-2/11.

13. Xu B., Dong G.H., Liu H. et al. Recombinant human erythropoietin pretreatment attenuates myocardial infarct size: a possible mechanism involves heat shock Protein 70 and attenuation of nuclear factor-kappaB. Ann Clin Lab Sci 2005;35(2):161-8.

14. He H., Qiao X., Wu S. Carbamylated erythropoietin attenuates cardiomyopathy via PI3K/Akt activation in rats with diabetic cardiomyopathy. Exp Ther Med 2013;6(2):567–73. DOI: 10.3892/etm.2013.1134

15. Hooshmandi E., Moosavi M., Katinger H. et al. CEPO (carbamylated erythropoietin)-Fc protects hippocampal cells in culture against beta amyloid-induced apoptosis: considering Akt/ GSK-3β and ERK signaling pathways. Mol Biol Rep 2020;47(3):2097-108. DOI: 10.1007/s11033-020-05309-6

16. Na N., Zhao D., Zhang J. et al. Carbamylated erythropoietin regulates immune responses and promotes long-term kidney allograft survival through activation of PI3K/AKT signaling. Signal Transduct Target Ther 2020;5(1):194. DOI: 10.1038/s41392-020-00232-5

17. Chen J., Yang Z., Zhang X. Carbamylated erythropoietin: a prospective drug candidate for neuroprotection. Biochem Insights 2016;8(Suppl 1):25-9. DOI: 10.4137/BCI.S30753

18. Boesch S., Nachbauer W., Mariotti C. et al. Safety and tolerability of carbamylated erythropoietin in Friedreich’s ataxia. Mov Disord 2014;29(7):935-9. DOI: 10.1002/mds.25836

19. Делягин В.М., Джумагазиев А.А. Эритропоэтин: история и перспективы исследования. Астраханский медицинский журнал 2013;8(2):18-23.

20. German K.R., Juul S.E. Neonatal anemia. Curr Pediatr Rev 2023;19(4):388-94. DOI: 10.2174/1573396319666221121140627

21. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355(20): 2085-98. DOI: 10.1056/NEJMoa065485

22. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E. et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78(1):21-33. DOI: 10.4065/78.1.21

23. Birgegård G., Gascón P., Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European CANCER ANAEMIA SURVEY. Eur J Haematol 2006;77(5):378-86. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2006.00739.x

24. Ludwig H., Rai K., Blade J. et al. Management of disease-related anemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia: epoetin treatment recommendations. Hematol J 2002;3(3):121-30. DOI: 10.1038/sj.thj.6200160

25. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006;98(10):708-14. DOI: 10.1093/jnci/djj189

26. Seidenfeld J., Pipe M.J., Bohlius J. et al. Comparative effectiveness of epoetin and darbepoetin for managing anemia in patients undergoing cancer treatment [Internet]. Comparative effectiveness review No. 3. Prepared by Blue Cross and Blue Shield Association Evaluation Center Evidence-based Practice Center. Rockville (MD): AHRQ, 2006. Available at: www.effectivehealthcare.arhq.gov/reports/final.cfm.

27. Ross S.D., Allen I.E., Henry D.H. et al. Clinical benefits and risks associated with epoetin and darbepoetin in patients with chemotherapy-induced anemia: a systematic review of the literature. Clin Ther 2006;28(6):801-31. DOI: 10.1016/j.clinthera.2006.06.003

28. Aapro M., Coiffier B., Dunst J. et al. Effect of treatment with epoetin beta on short-term tumour progression and survival in anaemic patients with cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2006;95(11):1467-73. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603481

29. Bohlius J., Schmidlin K., Brillant C. et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomized trials. Lancet 2009;373(9674):1532-42. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60502-X

30. Dammacco F., Castoldi G., Rödjer S. Efficacy of epoetin alfa in the treatment of anaemia of multiple myeloma. Br J Haematol 2001;113(1):172-9. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.02715.x

31. Rosti G., Petrini M., Bosi A. et al. Management of anaemia in oncohaematological patients treated with biosimilar epoetin alfa: results of an Italian observational, retrospective study. Ther Adv Med Oncol 2017;9(1):22-32. DOI: 10.1177/1758834016670554

32. Aapro M., Moebus V., Nitz U. et al. Safety and efficacy outcomes with erythropoiesis-stimulating agents in patients with breast cancer: a meta-analysis. Ann Oncol 2015;26(4):688-95. DOI: 10.1093/annonc/mdu579

33. Oster H.S., Gvili Perelman M., Kolomansky A. et al. Erythropoietin treatment is associated with decreased blood glucose levels in hematologic patients. Acta Haematol 2021;144(3):252-8. DOI: 10.1159/000507974

34. Losem C., Koenigsmann M., Rudolph C. Biosimilar Retacrit® (epoetin zeta) in the treatment of chemotherapy-induced symptomatic anemia in hematology and oncology in Germany (ORHEO) – non-interventional study. Onco Targets Ther 2017;10:1295-305. DOI: 10.2147/OTT.S122427

35. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Engl J Med 1990;322(24):1693-9. DOI: 10.1056/NEJM199006143222402

36. Garton J.P., Gertz M.A., Witzig T.E. et al. Epoetin alfa for the treatment of the anemia of multiple myeloma. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Arch Intern Med 1995;155(19):206-74.

37. Dammacco F., Silvestris F., Castoldi G.L. et al. The effectiveness and tolerability of epoetin alfa in patients with multiple myeloma refractory to chemotherapy. Int J Clin Lab Res 1998;28(2):127-34. DOI: 10.1007/s005990050032

38. Barlogie B., Beck T. Recombinant human erythropoietin and the anemia of multiple myeloma. Stem Cells 1993;11(2):88-94. DOI: 10.1002/stem.5530110203

39. Marsh W.A., Rascati K.L. Meta-analyses of the effectiveness of erythropoietin for end-stage renal disease and cancer. Clin Ther 1999;21(9):1443-55; discussion 1427-8. DOI: 10.1016/s0149-2918(00)80003-x

40. Glaspy J., Demetri G., Cremieux P. Does baseline endogenous erythropoietin level impact hemoglobin (Hb) response to rHuEPO in cancer patients? Blood 1999;94(Suppl 1; Part 2):15b(abstract).

41. Cazzola M., Messinger D., Battistel V. et al. Recombinant human erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma or non-Hodgkinʼs lymphoma: dose finding and identification of predictors of response. Blood 1995;86(12):4446-53.

42. Osterborg A., Boogaerts M.A., Cimino R. et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkinʼs lymphoma - a randomized multicenter study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkinʼs Lymphoma. Blood 1996;87(7):2675-82.

43. Silvestris F., Romito A., Fanelli P. et al. Long-term therapy with recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) in progressing multiple myeloma. Ann Hematol 1995;70(6):313-8. DOI: 10.1007/BF01696618

44. Соловьев М.В., Соловьева М.В., Менделеева Л.П. Сопроводительная терапия при множественной миеломе: практические рекомендации. Клиническая онкогематология 2023;16(4):426-48. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-426-448.