Сравнение эффективности режимов RB и R-CHOP в первой линии терапии у 277 пациентов с фолликулярной лимфомой 1–2-го цитологического типа: ретроспективный одноцентровый анализ

Введение. Химиоиммунотерапия, включающая применение цитостатиков и анти-CD20-моноклональных антител, значительно улучшила исходы у пациентов с впервые выявленной фолликулярной лимфомой (ФЛ) по сравнению с химиотерапией. При сравнении результативности 2 наиболее эффективных режимов терапии – ритуксимаба в комбинации с бендамустином (RB) и ритуксимаба в комбинации с циклофосфаном, доксорубицином, винкристином и преднизолоном (R-CHOP) – в ряде клинических исследований получены противоречивые результаты.

Цель исследования – провести ретроспективный анализ данных большой группы пациентов с ФЛ 1–2-го цитологического типа для сравнения эффективности режимов RB и R-CHOP в 1-й линии терапии в клинической практике, а также анализ влияния отдельных факторов прогноза и поддерживающей терапии ритуксимабом на выживаемость, частоты встречаемости вторичных злокачественных новообразований и причин смертности.

Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ данных пациентов с ФЛ 1–2-го цитологического типа, которые получили лечение в МГГЦ ГКБ им. С.П. Боткина в период с ноября 2006 г. по ноябрь 2022 г. Критериями включения в исследование были наличие впервые выявленной гистологически подтвержденной ФЛ 1–2-го цитологического типа, возраст ≥18 лет, проведение терапии по схеме RB или R-CHOP в качестве 1-й линии. Применение лучевой терапии не допускалось. Оценку ответа осуществляли по критериям Международной рабочей группы 2007 г.

Результаты. Критериям включения соответствовали 277 пациентов. Терапию в режиме R-CHOP получили 164 пациента, в режиме RB – 113 пациентов. Частота общего ответа в группах RB и R-CHOP была сопоставима (96 % против 94 %, р = 0,3396). Медианы срока наблюдения составили 35 (3–117) мес в группе RB и 50 (3–200) мес в группе R-CHOP. Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) в группе R-CHOP составила 86 мес, в то время как в группе RB не была достигнута, различия не достигли статистической значимости (отношение рисков (ОР) 0,65; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,42–1,004; р = 0,0665). Трехлетняя БПВ составила 81 и 72 %, 5-летняя – 66 и 57 % в группах RB и R-CHOP соответственно. Прогрессирование в течение 24 мес от начала терапии чаще наблюдалось в группе R-CHOP (20 % против 11 %, p = 0,0466). Медиана времени до следующей линии терапии в группе R-CHOP составила 90 мес и не была достигнута в группе RB (ОР 0,75; 95 % ДИ 0,48–1,18; р = 0,2277). Однофакторный анализ отдельных прогностических факторов показал более высокую БПВ в большинстве подгрупп при применении режима RB. Режим R-CHOP продемонстрировал тенденцию к лучшей БПВ только у пациентов с максимальным стандартизированным уровнем накопления радиофармпрепарата (SUVmax) >14 (ОР 2,46; 95 % ДИ 0,52–11,62; р = 0,2211). Применение поддерживающей терапии ритуксимабом улучшало БПВ в обеих группах лечения: в группе R-CHOP различия достигли уровня статистической значимости (ОР 0,22; 95 % ДИ 0,05–1,01; р<0,0001) , в группе RB – не достигли (ОР 0,41; 95 % ДИ 0,02–8,67; р = 0,3605). Не выявлено статистически значимых различий в общей выживаемости. Пятилетняя кумулятивная частота развития вторичных злокачественных новообразований, а также частота инфекций V степени были сопоставимы в анализируемых группах.

Заключение. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что режим RB в целом имеет долгосрочную эффективность, сопоставимую с таковой режима R-CHOP в 1-й линии терапии у пациентов с ФЛ 1–2-го цитологического типа. Однофакторный анализ отдельных прогностических факторов показал более высокую БПВ в большинстве подгрупп при использовании режима RB. Применение поддерживающей терапии ритуксимабом значимо улучшало БПВ в группе R-CHOP в сравнении с режимом RB. В нашем исследовании при значительной медиане наблюдения не выявлены различия в частоте развития вторичных злокачественных новообразований, а также в уровне смертности, не связанной с лимфомой.

1. Naik A., Gooley T., Loeb K. et al. The impact of histological grade on outcomes in follicular lymphoma: an analysis of patients in the SEER database in the context of evolving disease classification and treatment. Br J Haematol 2022;199(5):696-706. DOI: 10.1111/bjh.18404

2. Ganti A.K., Weisenburger D.D., Smith LM. et al. Patients with grade 3 follicular lymphoma have prolonged relapse-free survival following anthracycline-based chemotherapy: the Nebraska Lymphoma Study Group Experience. Ann Oncol 2006;17(6):920-7. DOI: 10.1093/annonc/mdl039

3. Federico M., Vitolo U., Zinzani P.L. et al. Prognosis of follicular lymphoma: a predictive model based on a retrospective analysis of 987 cases. Intergruppo Italiano Linfomi. Blood 2000;95(3):783-9.

4. Morabito F., Baldini L., Stelitano C. et al.; Gruppo Italiano per lo studio dei linfomi. Prospective study of indolent non-follicular non-Hodgkinʼs lymphoma: validation of Gruppo Italiano per lo studio dei linfomi (GISL) prognostic criteria for watch and wait policy. Leuk Lymphoma 2002;43(10):1933-8. DOI: 10.1080/1042819021000016050

5. Angelopoulou M.K., Diavati S., Giannikos T. et al. Examination of Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) score for follicular lymphoma patients in the rituximab era outside clinical trials. EHA Library. Available at: https://library.ehaweb.org/eha/2021/eha2021-virtual-congress/325566/maria.k.angelopoulou.examination.of.follicular.lymphoma.international.html?f=listing%3D3%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Amedia%3D1

6. Kedmi M., Hedvat C.V., Maragulia J. et al. Association of quantitative assessment of the intrafollicular proliferation index with outcome in follicular lymphoma. Br J Haematol 2014;164(5):646-52. DOI: 10.1111/bjh.12667

7. Koster A., Tromp H.A., Raemaekers J.M. et al. The prognostic significance of the intra-follicular tumor cell proliferative rate in follicular lymphoma. Haematologica 2007;92(2):184-90. DOI: 10.3324/haematol.10384

8. Moskowitz C.H., Zelenetz A., Schoder H. An update on the role of interim restaging FDG-PET in patients with diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 2010;8(3):347-52. DOI: 10.6004/jnccn.2010.0023

9. Rossi C., Tosolini M., Gravelle P. et al. Baseline SUVmax is related to tumor cell proliferation and patient outcome in follicular lymphoma. Haematologica 2022;107(1):221-30. DOI: 10.3324/haematol.2020.263194

10. Xie M., Wang L., Jiang Q. et al. Significance of initial, interim and end-of-therapy 18F-FDG PET/CT for predicting transformation risk in follicular lymphoma. Cancer Cell Int 2021;21(1):394. DOI: 10.1186/s12935-021-02094-5

11. Marcus R., Imrie K., Solal-Celigny P. et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26(28):4579-86. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.5376

12. Hiddemann W., Kneba M., Dreyling M. et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005;106(12):3725-32. DOI: 10.1182/blood-2005-01-0016

13. Herold M., Haas A., Srock S. et al.; East German Study Group Hematology and Oncology Study. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007;25(15):1986-92. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.4618

14. Bachy E., Houot R., Morschhauser F. et al.; Groupe dʼEtude des Lymphomes de lʼAdulte (GELA). Long-term follow up of the FL2000 study comparing CHVP-interferon to CHVP-interferon plus rituximab in follicular lymphoma. Haematologica 2013;98(7):1107-14. DOI: 10.3324/haematol.2012.082412

15. Schulz H., Bohlius J.F., Trelle S. et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99(9):706-14. DOI: 10.1093/jnci/djk152

16. Zelenetz A.D., Gordon L.I., Advani R.H. et al. B-cell lymphomas. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2024. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf

17. Dreyling M., Ghielmini M., Rule S. et al.; ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021;32(3):298-308. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.008

18. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al.; Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873):1203-10. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2

19. Flinn I.W., van der Jagt R., Kahl B.S. et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123(19):2944-52. DOI: 10.1182/blood-2013-11-531327

20. Rummel M., Maschemeyer G., Ganser A. et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent lymphomas: nine-year updated results from the StiL NHL1 study. J Clin Oncol 2017;35(15 Suppl):7501. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7501

21. Flinn I.W., van der Jagt R., Kahl B. et al. First-line treatment of patients with indolent non-Hodgkin lymphoma or mantle-cell lymphoma with bendamustine plus rituximab versus R-CHOP or R-CVP: results of the BRIGHT 5-year follow-up study. J Clin Oncol 2019;37(12):984-91. DOI: 10.1200/JCO.18.00605

22. Мondello P., Steiner N., Willenbacher W. et al. Bendamustine plus rituximab versus R-CHOP as first-line treatment for patients with follicular lymphoma grade 3A: evidence from a multicenter, retrospective study. Oncologist 2018;23(4):454-60. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0037

23. Pouyiourou M., Meyer A., Stroux A. et al.; East German Study Group for Hematology and Oncology (OSHO). First-line treatment with R-CHOP or rituximab-bendamustine in patients with follicular lymphoma grade 3A-results of a retrospective analysis. Ann Hematol 2020;99(12):2821-9. DOI: 10.1007/s00277-020-04171-7

24. Shah N.N., Szabo A., Saba R. et al. Multicenter analysis of advanced stage grade 3A follicular lymphoma outcomes by frontline treatment regimen. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019;19(2):95-102. DOI: 10.1016/j.clml.2018.11.010

25. Mondello P., Steiner N., Willenbacher W. et al. Bendamustine plus rituximab versus R-CHOP as first-line treatment for patients with indolent non-Hodgkinʼs lymphoma: evidence from a multicenter, retrospective study. Ann Hematol 2016;95(7):1107-14. DOI: 10.1007/s00277-016-2668-0

26. Nizzoli M.E., Manni M., Ghiggi C. et al. Impact of immunochemotherapy with R-bendamustine or R-CHOP for treatment naïve advanced-stage follicular lymphoma: a subset analysis of the FOLL12 trial by Fondazione Italiana Linfomi. Hematol Oncol 2023;41(4):655-62. DOI: 10.1002/hon.3184

27. Burke J.M., van der Jagt R.H., Kahl B.S. et al. Differences in quality of life between bendamustine-rituximab and R-CHOP/R-CVP in patients with previously untreated advanced indolent nonHodgkin lymphoma or mantle cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016;16(4):182-190.e1. DOI: 10.1016/j.clml.2016.01.001

28. Casulo C., Byrtek M., Dawson K.L. et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2015;33(23):2516-22. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7534

29. Marcus R., Davies A., Ando K. et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Engl J Med 2017;377(14):1331-44. DOI: 10.1056/NEJMoa1614598

30. Cheson B.D., Pfistner B., Juweid M.E. et al.; International Harmonization Project on Lymphoma. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86. DOI: 10.1200/JCO.2006.09.2403

31. Salles G., Seymour J.F., Offner F. et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377(9759):42-51. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7

32. Bachy E., Seymour J.F., Feugier P. et al. Sustained progression-free survival benefit of rituximab maintenance in patients with follicular lymphoma: long-term results of the PRIMA Study. J Clin Oncol 2019;37(31):2815-24. DOI: 10.1200/JCO.19.01073

33. Kahl B., Burke J.M., van der Jagt R. et al. Assessment of maintenance rituximab after first-line bendamustine-rituximab in patients with follicular lymphoma: an analysis from the BRIGHT trial. Blood 2017;130:484. DOI: 10.1182/BLOOD.V130.SUPPL_1.484.484

34. Yoon S.E., Cho J., Kim W.S., Kim S.J. Impact of transformation on the survival of patients diagnosed with follicular lymphoma that progressed within 24 months. J Cancer 2021;12(9):2488-97. DOI: 10.7150/jca.54434

35. Freeman C.L., Kridel R., Moccia A.A. et al. Early progression after bendamustine-rituximab is associated with high risk of transformation in advanced stage follicular lymphoma. Blood 2019;134(9):761-4. DOI: 10.1182/blood.2019000258

36. Brice P., Bastion Y., Lepage E. et al. Comparison in low-tumorburden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe dʼEtude des Lymphomes Folliculaires. Groupe dʼEtude des Lymphomes de lʼAdulte. J Clin Oncol 1997;15(3):1110-7. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.3.1110

37. Brendle C., Kupferschläger J., Nikolaou K. et al. Is the standard uptake value (SUV) appropriate for quantification in clinical PET imaging? Variability induced by different SUV measurements and varying reconstruction methods. Eur J Radiol 2015;84(1):158-62. DOI: 10.1016/j.ejrad.2014.10.018.