Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: обзор литературы и клинический случай

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз представляет собой тяжелый гипервоспалительный синдром, индуцируемый аберрантно активированными макрофагами и цитотоксическими Т-клетками, причиной которого наиболее часто является инфекция.

В статье представлен клинический случай развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациента 34 лет с фолликулярной лимфомой в анамнезе, проходившего лечение в МРНЦ им. А.Ф. Цыба. По поводу фолликулярной лимфомы проведены 6 курсов по схеме R-CHOP с достижением полного ответа и дальнейшая поддерживающая терапия ритуксимабом. Через месяц после окончания терапии пациент предъявил жалобы на боли в правом боку. По результатам морфоиммуногистохимического исследования установлен диагноз В-лимфобластной лимфомы. Лечение по протоколу ОЛЛ-2016 на этапе консолидации III осложнилось длительным периодом трехростковой цитопении с присоединением сепсиса. По результатам дополнительного обследования и оценки по шкалам риска был подтвержден диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Через несколько дней терапии руксолитинибом произошли улучшение общесоматического статуса пациента, восстановление показателей крови и нормализация гемопоэза по данным миелограммы.

В качестве причины развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у данного пациента можно предположить генерализованный инфекционный процесс.

1. Grom A.A., Horne A., De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol 2016;12(5):259-68. DOI: 10.1038/nrrheum.2015.179

2. Al-Samkari H., Berliner N. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annu Rev Pathol 2018;13:27–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-020117-043625

3. Crayne C.B., Albeituni S., Nichols K.E., Cron R.Q. The immunology of macrophage activation syndrome. Front Immunol 2019;10:119. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00119

4. Jordan M.B., Allen C.E., Greenberg J. et al. Challenges in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis: recommendations from the North American Consortium for Histiocytosis (NACHO). Pediatr Blood Canc 2019;66(11):e27929. DOI: 10.1002/pbc.27929

5. Kuriyama T., Takenaka K., Kohno K. et al. Engulfment of hematopoietic stem cells caused by down-regulation of CD47 is critical in the pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2012;120 (19):4058-67. DOI: 10.1182/blood-2012-02-408864

6. Rosado F.G.N., Kim A.S. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update on diagnosis and pathogenesis. Am J Clin Pathol 2013;139(6):713-27. DOI: 10.1309/AJCP4ZDKJ4ICOUAT

7. Henter J.I., Elinder G., Söder O. et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991;78(11):2918-22. DOI: 10.1182/blood.v78.11.2918.2918

8. Fujiwara F., Hibi S., Imashuku S. Hypercytokinemia in hemophagocytic syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 1993;15(1):92-8. DOI: 10.1097/00043426-199302000-00012

9. Selleri C., Sato T., Anderson S. et al. Interferon-γ and tumor necrosis factor-α suppress both early and late stages of hematopoiesis and induce programmed cell death. J Cell Physiol 1995;165(3):538-46. DOI: 10.1002/jcp.1041650312

10. Zhang K., Jordan M.B., Marsh R.A. et al. Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are associated with adult-onset familial HLH. Blood 2011;118(22):5794-8. DOI: 10.1182/blood-2011-07-370148

11. Chen X., Wang F., Zhang Y. et al. Genetic variant spectrum in 265 Chinese patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular analyses of PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, SH2D1A, and XIAP. Clin Genet 2018;94(2):200-12. DOI: 10.1111/cge.13363

12. Miao Y., Zhu H.Y., Qiao C. et al. Pathogenic gene mutations or variants identified by targeted gene sequencing in adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol 2019;10:395. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00395

13. Yildiz H., Van Den Neste E., Defour P.J. et al. Adult haemophagocytic lymphohistiocytosis: a review. QJM 2020:hcaa011. Online ahead of print. DOI: 10.1093/qjmed/hcaa011

14. Carvelli J., Piperoglou C., Farnarier C. et al. Functional and genetic testing in adults with HLH reveals an inflammatory profile rather than a cytotoxicity defect. Blood 2020;136(5):542-52. DOI: 10.1182/blood.2019003664

15. Weaver L.K., Behrens E.M. Hyperinflammation, rather than hemophagocytosis, is the common link between macrophage activation syndrome and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Curr Opin Rheumatol 2014;26(5):562-9. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000093

16. Behrens E.M., Canna S.W., Slade K. et al. Repeated TLR9 stimulation results in macrophage activation syndrome: like disease in mice. J Clin Invest 2011;121 (6):2264-77. DOI: 10.1172/JCI43157

17. Strippoli R., Carvello F., Scianaro R. et al Amplification of the response to toll-like receptor ligands by prolonged exposure to interleukin-6 in mice: implication for the pathogenesis of macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum 2012;64(5):1680-8. DOI: 10.1002/art.33496

18. Griffin G., Shenoi S., Hughes G.C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2020;34(4):101515. DOI: 10.1016/j.berh.2020.101515

19. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., López-Guillermo A. et al. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet 2014;383(9927):1503-16. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61048-X

20. Minoia F., Davì S., Horne A. et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol 2014;66(11):3160-9. DOI: 10.1002/art.38802

21. Skinner J., Yankey B., Shelton B.K. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. AACN Adv Crit Care 2019;30(2):151-64. DOI: 10.4037/aacnacc2019463

22. Lai S., Merritt B.Y., Chen L. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with influenza A (H1N1) infection in a patient with chronic lymphocytic leukemia: an autopsy case report and review of the literature. Ann Diag Pathol 2012;16(6):477-84. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2011.03.009

23. Foucar K., Reichard K., Czuchlewski D. Bone marrow pathology. 3rd edn. Chicago, IL: American Society for Clinical Pathology, 2010.

24. Aronson I.K., Worobec S.M. Cytophagic histiocytic panniculitis and hemophagocytic lymphohistiocytosis: an overview. Dermatol Ther 2010;23(4):389-402. DOI: 10.1111/j.1529-8019.2010.01339.x

25. Fardet L., Galicier L., Lambotte O. et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol 2014;66(9):2613-20. DOI: 10.1002/art.38690

26. Lang T., Zawada A.M., Theis L. et al. Hemodiafiltration: technical and medical insights. Bioengineering (Basel) 2023;10(2):145. DOI: 10.3390/bioengineering10020145

27. Henter J.I., Samuelsson-Horne A., Aricò M. et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002;100(7):2367-73. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0172

28. Trottestam H., Horne A., Aricò M. et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011;118(17):4577–84. DOI: 10.1182/blood-2011-06-356261

29. Marsh R.A., Allen C.E., McClain K.L. et al. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab. Pediatr Blood Cancer 2013;60(1):101-9. DOI: 10.1002/pbc.24188

30. OʼShea J.J., Schwartz D.M., Villarino A.V. et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015;66:311-28. DOI: 10.1146/annurev-med-051113-024537

31. Gadina M., Le M.T., Schwartz D.M. et al. Janus kinases to jakinibs: from basic insights to clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2019;58(Suppl 1):i4-i16. DOI: 10.1093/rheumatology/key432

32. Broglie L., Pommert L., Rao S. et al. Ruxolitinib for treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood Adv 2017;1(19):1533-6. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017007526

33. Goldsmith S.R., Saif Ur Rehman S., Shirai C.L. et al. Resolution of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis after treatment with the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib. Blood Adv 2019;3(23):4131-5. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000898

34. Wang J., Wang Y., Wu L. et al. Ruxolitinib for refractory/relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2020;105:e2 10-e2. DOI: 10.3324/haematol.2019.222471

35. Ramanan K.M., Uppuluri R., Ravichandran N. et al. Successful remission induction in refractory familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with ruxolitinib as a bridge to hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 2020;67(3):e28071. DOI: 10.1002/pbc.28071

36. Slostad J., Hoversten P., Haddox C.L. et al. Ruxolitinib as first-line treatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single patient experience. Am J Hematol 2018;93(2):E47-9. DOI: 10.1002/ajh.24971

37. Zandvakili I., Conboy C.B., Ayed A.O. et al. Ruxolitinib as firstline treatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: a second experience. Am J Hematol 2018;93(5):E123-5. DOI: 10.1002/ajh.25063.