Влияние химиотерапевтического лечения на гормональную функцию гипофиза у детей пубертатного возраста с лимфомой Ходжкина

Введение. Эндокринные нарушения у детей, перенесших онкологические заболевания, представляют собой значимые отдаленные последствия противоопухолевой терапии. Несмотря на актуальность проблемы, степень изученности влияния химиотерапии (ХТ) на гормональную функцию гипофиза у детей пубертатного возраста с лимфомой Ходжкина (ЛХ) остается недостаточной.
Цель исследования – изучить уровни гипофизарных гормонов (соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), адренокортикотропного (АКТГ), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, пролактина) в крови у детей пубертатного возраста с ЛХ до начала ХТ и после ее окончания.
Материалы и методы. В исследование были включены дети (n = 40) пубертатного возраста (от 11 до 17 лет, медиана 13,65 года), обоих полов (20 (50 %) мальчиков и 20 (50 %) девочек) с ЛХ (основная группа). Контрольную группу составили условно здоровые дети (n = 40) в возрасте от 11 до 17 лет (медиана 15,25 года) в равном половом соотношении. В образцах крови у детей основной группы до начала и после завершения курсов ХТ (до проведения лучевой терапии) с использованием стандартных наборов, применяемых в радиоиммунном и иммуноферментном анализе, определяли уровни гормонов гипофиза (СТГ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, пролактин). В качестве нормы использовали средние уровни гормонов гипофиза, полученные из образцов крови условно здоровых детей (n = 40) пубертатного возраста. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.
Результаты. До лечения уровни ЛГ, ФСГ и соотношение ЛГ/ФСГ у девочек с ЛХ были выше нормы в 1,8; 1,4 и 1,3 раза соответственно (p <0,05). Значения СТГ и АКТГ находились ниже нормы в 1,6 и 3,1 раза соответственно (p <0,05). После завершения курсов ХТ было зафиксировано снижение уровня ЛГ в 2,8 раза по сравнению с исходным и в 1,5 раза относительно нормы на фоне повышенного уровня ФСГ, который превышал норму в 1,6 раза (p <0,05). Показатель соотношения ЛГ/ФСГ снизился в 2,6 раза относительно нормы и в 3,2 раза по сравнению с исходным значением. Концентрация пролактина после ХТ превышала норму в 1,7 раза и исходный уровень – в 1,5 раза (p <0,05). Уровень СТГ снизился в 7,8 раза по сравнению с нормой и был в 4,8 раза ниже исходного значения. В то же время уровень АКТГ увеличился в 6,7 раза по сравнению с исходным значением и в 2 раза превышал норму.
У мальчиков с ЛХ до лечения уровень ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ были ниже нормы в 1,5 и 1,4 раза соответственно (p <0,05). Концентрация пролактина была выше нормы в 1,8 раза (p <0,05). Уровень СТГ был ниже нормы в 3,6 раза. После завершения курсов ХТ зафиксировано увеличение уровня ЛГ в 1,4 раза по сравнению с исходным уровнем, что соответствовало референсным значениям (p <0,05).
В зависимости от уровня ФСГ в крови пациентов разделили на 2 подгруппы: у 50 % детей показатель достигал нормы, тогда как у остальных наблюдалось резкое увеличение уровня ФСГ – в 10 раз выше нормы. Соотношение ЛГ/ФСГ у детей 1-й подгруппы оставалось в пределах нормы, а у детей 2-й подгруппы – ниже в 11 раз по сравнению с нормой и в 7,8 раза относительно исходного уровня. После лечения концентрация пролактина превышала нормальные значения в 3,6 раза и исходный уровень в 2 раза. Уровень СТГ увеличился в 3 раза по сравнению с исходным и достиг нормы. Концентрация АКТГ превышала норму и исходный уровень в 2 раза. Значение ТТГ снизилось по сравнению с нормой и исходным уровнем в 1,8 раза (p <0,05). Заключение. Развитие ЛХ у детей пубертатного возраста сопровождается угнетением работы одного из основных центральных регуляторных звеньев – аденогипофиза – и нарушением баланса синтеза его клетками тропных гормонов. Противоопухолевое лечение в большинстве случаев не оказывает нормализующего воздействия на уровень тропных гормонов, что может быть связано как с ответом основных регуляторных эндокринных осей, так и с наличием в крови тропных гормонов, синтезирующихся экстрагипофизарно. 

1. Arega G., Adam H., Girma A. et al. Pediatric T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBC) in an 8-year-old male child: a case report. Case Rep Oncol Med 2025;2025:8869045. DOI: 10.1155/crom/8869045

2. National Cancer Institute: NCCR. An interactive website for NCCR cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available at: https://nccrexplorer.ccdi.cancer.gov (Date of access: 05.01.2025).

3. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 38 с.

4. Che Y., Ding X., Xu L. et al. Advances in the treatment of Hodgkinʼs lymphoma (Review). Int J Oncol 2023;62(5):61. DOI: 10.3892/ijo.2023.5509

5. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М. и др. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей. Гематология и трансфузиология 2012;57(1):3–9.

6. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2012;57(1):3–9. (In Russ.).

7. Гурьева О.Д., Валиев Т.Т., Павловская А.И. Гистиоцитарные опухоли: современные аспекты патогенеза, классификации, диагностики и лечения. Онкогематология 2022;17(1):10–25. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-1-10-25

8. Куличкина Н.С., Беляева Е.С., Попа А.В. и др. Роль промежуточной позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, в тактике лечения лимфомы Ходжкина у детей. Современная онкология 2017;19(3):52–6.

9. Цаплина Н.С., Козлов А.В., Валиев Т.Т. и др. Лечение детей с рецидивами и рефрактерными формами классической лимфомы Ходжкина: опыт двух центров. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2024;11(3):22–9. DOI: 10.21682/2311-1267-2024-11-3-22-29

10. Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Генетические основы клинических вариантов токсичности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(4):60–70. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-60-70

11. Casano-Sancho P., Izurieta-Pacheco A.C. Endocrine late effects in childhood cancer survivors. Cancers (Basel) 2022;14(11):2630. DOI: 10.3390/cancers14112630

12. Заева Г.Е., Валиев Т.Т., Гавриленко Т.Ф. и др. Отдаленные последствия терапии злокачественных опухолей у детей: 35-летний опыт клинических наблюдений. Современная онкология 2016;18(1):55–60.

13. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2015;18(1):55–60. (In Russ.).

14. Павлова Т.Ю., Валиев Т.Т. Вторые злокачественные опухоли у лиц, перенесших онкологическое заболевание в детстве. Педиатрия. Consilium Medicum 2020;2:12–6. DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200234

15. Pavlova T.Yu., Valiev T.T. Second malignant tumors in pediatric cancer survivors. Pediatriya. Consilium Medicum = Pediatrics. Consilium Medicum 2020;2:12–6. (In Russ.). DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200234

16. Chemaitilly W., Li Z., Brinkman T.M. et al. Primary hypothyroidism in childhood cancer survivors: prevalence, risk factors, and long-term consequences. Cancer 2022;128(3):606–14. DOI: 10.1002/cncr.33969

17. Sklar C.A., Antal Z., Chemaitilly W. et al. Hypothalamic-pituitary and growth disorders in survivors of childhood cancer: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(8):2761–84. DOI: 10.1210/jc.2018-01175

18. Friedman D.N., Tonorezos E.S., Cohen P. Diabetes and metabolic syndrome in survivors of childhood cancer. Horm Res Paediatr 2019;91(2):118–27. DOI: 10.1159/000495698

19. Pollock N.I., Cohen L.E. Growth hormone deficiency and treatment in childhood cancer survivors. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:745932. DOI: 10.3389/fendo.2021.745932

20. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). NICE Clinical Guidelines, No. 243. Adrenal insufficiency: identification and management. 2024.

21. Wei C., Crowne E.C. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in childhood cancer survivors. Endocr Relat Cancer 2018;25(10):R479–R96. DOI: 10.1530/ERC-18-0217

22. Lewis A., Thant A.A., Aslam A. et al. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Clin Med (Lond) 2024;23(2):115–8. DOI: 10.7861/clinmed.2023-0067

23. Бандовкина В.А., Франциянц Е.М., Салатова А.М. и др. Тиреоидный статус у пациентов на ранних стадиях рака различной локализации. Researchʼn Practical Medicine Journal (Исследования и практика в медицине) 2024;11(2):46–56. DOI: 10.17709/2410-1893-2024-11-2-4

24. Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А. и др. Содержание стероидных гормонов, их предшественников и АКТГ в крови больных с патологией поджелудочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2020;9(3):29–33. DOI: 10.17116/onkolog2020903129

25. Бандовкина В.А., Франциянц Е.М., Черярина Н.Д. и др. Ответ на химиотерапию у больных раком молочной железы может зависеть не только от биологического подтипа опухоли, но и от гормонального статуса пациентки. Современные проблемы науки и образования 2020;5. DOI: 10.17513/spno.30177

26. Manosroi W., Chirayucharoensak J., Chai-Adisaksopha C., Phinyo P. Hormonal changes after R-CHOP chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a prospective study. Medicina (Kaunas) 2022;58(6):710. DOI: 10.3390/medicina58060710

27. Lebbink C.A., van den Bos C., Dierselhuis M.P. et al. Thyroid Profile in the First Three Months after Starting Treatment in Children with Newly Diagnosed Cancer. Cancers (Basel). 2023 Feb 27;15(5):1500. DOI: 10.3390/cancers15051500.

28. Thabit J.A., Almzaiel A.J., Kadhim M.I., Alrufaie M.A. The impact of reproductive hormone changes on the immune response of patients with leukemia. Anaesth Pain Intensive Care 2023;27(5):585−91. DOI: 10.35975/apic.v27i5.2317

29. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Джавадов Д.А. и др. Тиреоидный статус у подростков, больных лимфомой Ходжкина, до и после противоопухолевого лечения. Современные проблемы науки и образования. 2024;5. DOI: 10.17513/spno.33598

30. Drechsel K.C.E., Broer S.L., van Breda H.M.K. et al. Semen analysis and reproductive hormones in boys with classical Hodgkin lymphoma treated according to the EuroNet-PHL-C2 protocol. Hum Reprod 2024;39(11):2411–22. DOI: 10.1093/humrep/deae204

31. Crowne E., Gleeson H., Benghiat H. et al. Effect of cancer treatment on hypothalamic-pituitary function. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(7):568–76. DOI: 10.1016/S2213-8587(15)00008-X

32. Link-Rachner C.S., Gobel A., Jaschke N.P., Rachner T.D. Endocrine health in survivors of adult-onset cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12(5):350–64. DOI: 10.1016/S2213-8587(24)00088-3

33. Werner H., Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol 2020;518:111003. DOI: 10.1016/j.mce.2020.111003

34. Boguszewski M.C.S., Boguszewski C.L., Chemaitilly W. et al. Safety of growth hormone replacement in survivors of cancer and intracranial and pituitary tumours: a consensus statement. Eur J Endocrinol 2022;186(6):P35–P52. DOI: 10.1530/EJE-21-1186

35. Kazmi S.R.H., Can A.S. Luteinizing hormone deficiency. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.

36. Hsueh A.J., He J. Gonadotropins and their receptors: coevolution, genetic variants, receptor imaging, and functional antagonists. Biol Reprod 2018;99(1):3–12. DOI: 10.1093/biolre/ioy012

37. Chu Y.L., Xu Y.R., Yang W.X., Sun Y. The role of FSH and TGF-β superfamily in follicle atresia. Aging (Albany NY) 2018;10(3):305–21. DOI: 10.18632/aging.101391

38. Haldar S., Agrawal H., Saha S. et al. Overview of follicle stimulating hormone and its receptors in reproduction and in stem cells and cancer stem cells. Int J Biol Sci 2022;18(2):675–92. DOI: 10.7150/ijbs.63721

39. Sun Y., Qiu F., Hu C. et al. Hemangioma endothelial cells and hemangioma stem cells in infantile hemangioma. Ann Plast Surg 2022;88(2):244–9. DOI: 10.1097/SAP.0000000000002835

40. Hong Z., Kuang J., Guo Y. et al. Effects of follicle-stimulating hormone on the proliferation and apoptosis of infantile hemangioma stem cells. Biochem Biophys Rep 2023;35:101551. DOI: 10.1016/j.bbrep.2023.101551

41. Ben-Jonathan N., Hugo E. Prolactin (PRL) in adipose tissue: regulation and functions. Adv Exp Med Biol 2015;846:1–35. DOI: 10.1007/978-3-319-12114-7_1

42. Borba V.V., Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. Prolactin and autoimmunity. Front Immunol 2018;9:73. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00073

43. Makotela Y., Triebel J., Clapp K. Time for a new look at the role of prolactin in metabolism. Trends Endocrinol Metab 2020;31(4):276–86. DOI: 10.1016/j.tem.2020.01.004

44. Devesa J., Caicedo D. The role of growth hormone on ovarian functioning and ovarian angiogenesis. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:450. DOI: 10.3389/fendo.2019.00450

45. Huang Z., Huang L., Waters M.J., Chen C. Insulin and growth hormone balance: Implications for obesity. Trends Endocrinol Metab 2020;31(9):642–54. DOI: 10.1016/j.tem.2020.04.005

46. Roelfsema F., Yang R.J., Bowers C.Y., Veldhuis J.D. Modulating effects of progesterone on spontaneous nocturnal and ghrelin-induced GH secretion in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(6):2385–94. DOI: 10.1210/jc.2018-02639

47. Cuny T., Graillon T., Defilles C. et al. Characterization of the ability of a second-generation SST-DA chimeric molecule, TBR-065, to suppress GH secretion from human GH-secreting adenoma cells. Pituitary 2021;24(3):351–8. DOI: 10.1007/s11102-020-01113-4

48. Bando H., Yamamoto M., Urai S. et al. Fluctuations in plasma adrenocorticotropic hormone concentration may predict the onset of immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis. J Immunother Cancer 2024;12(2):e008634. DOI: 10.1136/jitc-2023-00863