Молекулярно-генетические детерминанты артериального тромбоза у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации

Введение. Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу и инфаркт миокарда занимают одно из первых мест среди причин послеоперационной летальности у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации. В настоящее время не решен вопрос о роли молекулярно-генетических факторов сердечно-сосудистого риска в развитии данных осложнений.

Цель исследования - проанализировать влияние полиморфизмов генов системы гемостаза на развитие тромбоза коронарных артерий и артерий головного мозга у больных злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации.

Материалы и методы. В исследование были включены 163 пациента, прооперированных в онкологическом отделении хирургических методов лечения № 11 (торакальной онкологии) НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в 2018-2019 гг. Две исследуемые группы составили пациенты с перенесенным инфарктом миокарда (n = 62) и ишемическим инсультом (n = 24) в периоперационном периоде или в анамнезе. Данные больных, в анамнезе которых были зафиксированы и инфаркт миокарда, и острое нарушение мозгового кровообращения (n = 4), учтены в обеих группах. В контрольную группу (n = 81) включены больные, у которых отсутствовала тяжелая сопутствующая сердечно-сосудистая патология, в том числе в семейном анамнезе. Молекулярно-генетическое исследование в целях определения полиморфизмов генов системы гемостаза выполнено в лаборатории клинической онкогенетики НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с использованием реагентов «КардиоГенетика Тромбофилия» (НПО ДНК-Технология, Россия; РУ № ФСР 2010/08414 от 22.11.2016).

Результаты. У пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших инфаркт миокарда, в сравнении с больными без сердечно-сосудистой патологии определена статистически достоверная разница в частоте носительства гомозиготных вариантов генов FGB (χ² = 8,18, p = 0,005), ITGA2 (χ² = 9,48, p = 0,003), PAI-1 (χ² = 4,45, p = 0,035), гетерозиготных форм генов F5 (χ² = 4,0, p = 0,046), ITGA2 (χ²= 14,72, p <0,001), ITGB3 (χ² = 4,28, p = 0,039), а также в общей частоте носительства генетических аберраций в указанных генах. В группе пациентов, перенесших ишемический инсульт, относительно контрольной группы определена статистически достоверная разница в частоте носительства гетерозиготного варианта мутации в гене F2 (χ² = 6,881, p = 0,009), гомозиготной формы мутации гена ITGA2 (χ² = 15,724, p <0,001), гетерозиготного варианта мутации в гене ITGB3 (χ² = 3,861, p = 0,05), а также в общей частоте носительства мутаций в указанных генах. Не получена достоверная разница в исследуемых и контрольной группах в отношении частоты носительства полиморфизмов G/A гена F7 (коагуляционный фактор VII) и G/T гена F13 (коагуляционный фактор XIII), ассоциированных с пониженным риском развития тромботических состояний. У всех пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и в 91,7 % случаев в генотипе пациентов, перенесших ишемический инсульт, отмечено несколько прокоагулянтных полиморфизмов, в контрольной группе данный показатель составил 53 %; разница в группах статистически достоверна (χ² = 39,61, p <0,001; χ² = 11,685, p <0,001 соответственно).

Заключение. На основании полученных результатов молекулярно-генетического исследования факторов, ассоциированных с повышенным тромбогенным риском, выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфных маркеров F5 G1691A, FGB G(-455)A, ITGA2 С807Т, ITGB3 T1565C, PAI-1 4G(-675)5G у пациентов с опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших инфаркт миокарда, и F2 G20210A, ITGA2 C807T, ITGB3 Т1565С у пациентов, перенесших ишемический инсульт, по сравнению с онкологическими больными без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Результаты проведенного исследования позволяют выделить группы онкологических пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в периоперационном периоде и предпринять дополнительные меры профилактики данных состояний.

1. Aboyans V., Desormais I., Lacroix P. et al. The general prognosis of patient with peripheral artery disease differs according to the disease localization. J Am Coll Cardiol 2010;55(9):898-903. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.09.055

2. Falanga A. Mechanism of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy. Haemostasis 1998;28(suppl. 3):50-60. DOI: 10.1159/000022405

3. Gouin-Thibault I., Achkar A., Samama M.M. The thrombophilic state in cancer patients. Acta Haematol 2001;106(1-2):33-42. DOI: 10.1159/000046587

4. Jayagopal A., Linton M.R.F., Fazio S., Haselton F.R. Insights into atherosclerosis using nanotechnology. Curr Atheroscler Rep 2010;12(3):209-15. DOI: 10.1007/s11883-010-0106-7

5. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. Консилиум 2000;(6):61-5.

6. Ровенских Д.Н., Максимов Н.М., Татарникова Н.П. и др. Роль молекулярно-генетических факторов в риске развития острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Бюллетень СО РАМН 2012;32(4):90-4. Доступно по: http://cyberleninka.ru/article/n/rol-molekulyarno-geneticheskih-faktorov-v-riske-razvitiya-ostrogo-tromboza-glubokih-ven-nizhnih-konechnostey.

7. Цыб А.Ф., Сушкевич Г.Н., Балуда М.В. и др. Принципы профилактики тромботических осложнений у онкологических больных (солидные образования): пособие для врачей. Обнинск, 2008. 42 с.

8. Селиванов Е.А., Бессмельцев С.С., Капустин С.И. Молекулярная диагностика наследственных тромбофилий как основа персонализированной терапии тромбоэмболических заболеваний. Современные медицинские технологии 2011;(6):25-7.

9. Dostalova G., Belohlavek J., Hlubochka Z. et al. Multiple thrombophilia mutations as a possible cause of premature myocardial infarction. Wien Klin Wochenschr 2017;129 (13-14):503-8. DOI: 10.1007/s00508-017-1193-z

10. Kim K., Cox N., Witt D.M. Stroke diagnosis associated with thrombophilia testing overutilization. Thromb Res 2017;157:139-41 DOI: 10.1016/j.thromres.2017.07.017

11. Powers W.J., Rabinstein A.A., Ackerson T. et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Stroke 2018;49(3):e46-110. DOI: 10.1161/STR.0000000000000158

12. Kottke-Marchant K. Genetic polymorphisms associated with venous and arterial thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2002;126(3):295-304. DOI: 10.5858/2002-126-0295-GPAWVA

13. Parpugga T.K. et al. The effect of PAI-1 4G/5G polymorphism and clinical factors on coronary artery occlusion in myocardial infarction. Dis Markers 2015;2015:260101. DOI: 10.1155/2015/260101

14. Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: a risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol 2002;71(2):89-93. DOI: 10.1002/ajh.10192

15. Onalan O., Balta G., Oto A. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G4G genotype is associated with myocardial infarction but not with stable coronary artery disease. J Thromb Thrombolysis 2008;26(3):211-7. DOI: 10.1007/s11239-007-0083-z

16. Wiklund P.G., Nilsson L., Ardnor S.N. et al. Plasminogen activator in-hibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. Stroke 2005;36(8):1661-5. DOI: 10.1161/01.STR.0000174485.10277.24

17. Xu X., Li J., Sheng W. et al. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population. Cerebrovasc Dis 2008;26(1):48-62. DOI: 10.1159/000135653

18. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994;14(1):54-9. DOI: 10.1161/01.atv.14.1.54

19. Scarabin P.Y., Arveiler D., Amouyel P. et al. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between France and Northern Ireland. The PRIME study. Atherosclerosis 2003;166(1):103-9. DOI: 10.1016/s0021-9150(02)00309-x

20. Danesh J., Lewington S., Thompson S.G. et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005;294(14):1799-809. DOI: 10.1001/jama.294.14.1799

21. Martiskainen M., Oksala N., Pohjasvaara T. et al. Beta-fibrinogen gene promoter A-455 allele associated with poor longterm survival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort. 2014;14:137. DOI: 10.1186/1471-2377-14-137

22. Сердюк И.Е. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом: Автореф. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.

23. Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter 455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke 2003;34(4):886-91. DOI: 10.1161/01.STR.0000060029.23872.55

24. Fu Y., Wei X., Ni P.H. et al. The relationship between the five betafibrinogen gene polymorphisms and cerebral infarction. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2005;44(12):914-7.

25. Furihata K., Nugent D.J., Kunicki T.J. Influence of platelet collagen receptor polymorphisms on risk for arterial thrombosis. Arch Pathol Lab Med 2002;126(3):305-9. DOI: 10.5858/2002-126-0305-IOPCRP

26. Kunicki T.J. The influence of platelet collagen receptor polymorphisms in hemostasis and thrombotic disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(1):14-20. DOI: 10.1161/hq0102.100458

27. Lu J.X., Lu Z.Q. Zhang S.L. et al. Polymorphism in integrin ITGA2 is associated with ischemic stroke and altered serum cholesterol in Chinese individuals. Balkan Med J 2014;31(1):55-9. DOI: 10.5152/balkanmedj.2013.7993

28. Rivera J., Lozano M.L., Navarro-Nunez L., Vicente V. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation. Haematolo-gica 2009;94(5):700-11. DOI: 10.3324/haematol.2008.003178

29. Bennett J.S., Catella-Lawson F., Rut A.R. et al. Effect of the PlA2 alloantigen on the function of вЗ-integrins in platelets. Blood 2001;97(10):3093-9. DOI: 10.1182/blood.v97.10.3093

30. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M., Grant P.J. Association of the platelet glycoprotein IIb HPA-3 polymorphism with survival after ischemic stroke. Stroke 1999;30(12):2606-11. DOI: 10.1161/01.str.30.12.2606

31. Slowik A., Dziedzic T., Turaj W. et al. A2 alelle of GpIIIa gene is a risk factor for stroke caused by large-vessel disease in males. Stroke 2004;35(7):1589-93. DOI: 10.1161/01.STR.0000132194.24663.3d

32. Kucharska-Newton A.M., Monda K.L., Campbell S. et al. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis 2011;216(1):151-6. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.038

33. Ye Z., Liu E.H.C., Higgins J.P.T. et al. Seven hemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet 2006;367(9511):651-8. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68263-9

34. Mannucci P.M., Asselta R., Duga S. et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease. J Thromb Haem 2010;8(10):2116-21. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03982.x

35. Zdravkovic S., Wienke A., Pedersen N.L. et al. Heritability of death from coronary heart disease: a 36-year follow-up of 20 966 Swedish twins. J Intern Med 2002;252(3):247-54. DOI: 10.1046/j.1365-2796.2002.01029.x

36. Kathiresan S., Voight B.F., Purcell S. et al. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants. Nat Genet 2009;41(3):334-41. DOI: 10.1038/ng.327

37. Strandberg K., Stenflo J., Nilsson C., Svensson P.J. APC-PCI complex concentration is higher in patients with previous venous thromboembolism with Factor V Leiden. J Thromb Haemost 2005;3(11):2578-80. DOI: 10.1111/j.1538­7836.2005.01617.х

38. Aznar J., Mira Y., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost 2004;91(5):1031-4. DOI: 10.1160/TH03-11-0690

39. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18 000 cases and 58 000 controls. Arch Neurol 2004;61(11):1652-61. DOI: 10.1001/archneur.61.11.1652

40. Catto A., Carter A., Ireland H. et al. Factor V Leiden gene mutation and thrombin generation in relation to the development of acute stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15(6):783-5. DOI: 10.1161/01.atv.15.6.783

41. Lalouschek W., Aull S., Series W. et al. The prothrombin G20210A mutation and factor V Leiden mutation in patients with cerebrovascular disease. Blood 1998;92(2):704-5.

42. Nowak-Gottl U., Strater R., Heinecke A. et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 1999;94(11):3678-82.

43. Margaglione M., D'Andrea G., Giuliani N. et al. Inherited prothrombotic conditions and premature ischemic stroke: sex difference in the association with factor V Leiden. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19(7):1751-6. DOI: 10.1161/01.atv.19.7.1751

44. Wintzer-Wehekind J., Alperi A., Houde C. et al. Long-term follow-up after closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic embolism. J Am Coll Cardiol 2019;73(3):278-87. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.10.061

45. Rallidis L.S., Gialeraki A., Tsirebolos G. et al. Prothrombotic genetic risk factors in patients with very early ST-segment elevation myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis 2017;44(2):267-73. DOI: 10.1007/s11239-017-1520-2

46. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni K. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. Blood 1998;91(10):3562-5.

47. Agirbasli M., Guney A.I., Ozturhan H.S. et al. Multifactor dimensionality reduction analysis of MTHFR, PAI-1, ACE, PON1, and eNOS gene polymorphisms in patients with early onset coronary artery disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011;18(6):803-9. DOI: 10.1177/1741826711398806

48. Martinelli N., Trabetti E., Pinotti M. et al. Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis. PLoS One 2008;3(2):e1523. DOI: 10.1371/journal.pone.0001523

49. Mosley J.D., van Driest S.L., Larkin E.K. et al. Mechanistic phenotypes: an aggregative phenotyping strategy to identify disease mechanisms using GWAS Data. PLoS One 2013;8(12):e81503. DOI: 10.1371/journal.pone.0081503