Исследование механизма действия схем цитостатических препаратов с добавлением лизинакридонацетата при метастатическом колоректальном раке

Введение. Одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований – колоректальный рак, характеризующийся частым метастазированием в печень, легкие, брюшину и отдаленные лимфатические узлы, в связи с чем его лечение осложнено. Актуальным является поиск новых препаратов и методов лечения на базе молекулярных механизмов, лежащих в основе метастатического колоректального рака.

Цель исследования – изучение механизма действия схем цитостатических препаратов с добавлением лизинакридонацетата для повышения эффективности антионкогенной химиотерапии при метастатическом колоректальном раке.

Материалы и методы. Мышам линии Nude в возрасте 4 нед с инокулированными опухолевыми клетками линии SW837 вводили химиотерапевтические препараты по 2 схемам (FOLFOXIRI и FOLFOX6). На биоптатах метастазов в печени оценивали уровень апоптоза (TUNEL) и экспрессию белков CD95, p53, BCL2, гистона Н3, Ki-67 (иммуногистохимия).

Результаты. Выявлено активирующее действие исследуемых терапевтических схем, более активное с добавлением лизинакридонацетата, на развитие р53-зависимого апоптоза и экспрессию H3K27me3 (маркер эффективности лечения и прогрессии опухоли) в метастазах колоректального рака в печени экспериментальных мышей. При этом уровень пролиферации раковых клеток (экспрессия Ki-67) снижался.

Заключение. Усиление апоптоза при использовании данных лекарственных схем в метастазах печени мышей, как и снижение пролиферации раковых клеток, следует оценивать как положительный терапевтический эффект. Ведущим механизмом активации апоптоза при действии исследуемых схем лечения, очевидно, является р53-зависимый путь. Лизинакридонацетат может быть рекомендован к клиническому изучению.

1. Zhang С., Stampfl-Mattersberger M., Ruckser R., Sebesta C. [Colorectal cancer (In German)]. Wien Med Wochenschr 2023;173(9–10):216–20. DOI: 10.1007/s10354-022-00975-6

2. Cervantes A., Adam R., Roselló S. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2023;34(1):10–32. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.003

3. Biller L.H., Schrag D. Diagnosis and treatment of metastatic colorectal cancer: a review. JAMA 2021;325(7):669–85. DOI: 10.1001/jama.2021.0106

4. Shin A.E., Giancotti F.G., Rustgi A.K. Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics. Trends Pharmacol Sci 2023;44(4):222–36. DOI: 10.1016/j.tips.2023.01.003

5. Akgül Ö., Çetinkaya E., Ersöz Ş., Tez M. Role of surgery in colorectal cancer liver metastases. World J Gastroenterol 2014;20(20):6113–22. DOI: 10.3748/wjg.v20.i20.6113

6. Hoogwater F.J.H., Steller E.J.A., Westendorp B.F. et al. CD95 signaling in colorectal cancer. Biochim Biophys Acta 2012;1826(1):189–98. DOI: 10.1016/j.bbcan.2012.03.007

7. Huang Q., Li S., Cheng P. et al. High expression of anti-apoptotic protein Bcl-2 is a good prognostic factor in colorectal cancer: result of a meta-analysis. World J Gastroenterol 2017;23(27):5018–33. DOI: 10.3748/wjg.v23.i27.5018

8. Ramesh P., Medema J.P. BCL-2 family deregulation in colorectal cancer: potential for BH3 mimetics in therapy. Apoptosis 2020;25(5–6): 305–20. DOI: 10.1007/s10495-020-01601-9

9. Ottaiano A., Santorsola M., Capuozzo M. et al. The prognostic role of p53 mutations in metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2023;186:104018. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2023.104018

10. Luo Z.W., Zhu M.G., Zhang Z.Q. et al. Increased expression of Ki-67 is a poor prognostic marker for colorectal cancer patients: a meta analysis. BMC Cancer 2019;19(1):123. DOI: 10.1186/s12885-019-5324-y

11. Wang Y.L., Zhang H.W., Mo Y.Q. et al. Application of dual-layer spectral detector computed tomography to evaluate the expression of Ki-67 in colorectal cancer. J Chin Med Assoc 2022;85(5):610–6. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000706

12. Ying Y., Wang M., Chen Y. et al. Zinc finger protein 280C contributes to colorectal tumorigenesis by maintaining epigenetic repression at H3K27me3-marked loci. Proc Natl Acad Sci U S A 2022;119(22): e2120633119. DOI: 10.1073/pnas.2120633119

13. Li H., Zhang J., Tong J.H.M. et al. Targeting the oncogenic p53 mutants in colorectal cancer and other solid tumors. Int J Mol Sci 2019;20(23):5999. DOI: 10.3390/ijms20235999

14. Unson S., Kongsaden C., Wonganan P. Cepharanthine combined with 5-fluorouracil inhibits the growth of p53-mutant human colorectal cancer cells. J Asian Nat Prod Res 2020;22(4):370–85. DOI: 10.1080/10286020.2018.1564136

15. Yang C., Song J., Hwang S. et al. Apigenin enhances apoptosis induction by 5-fluorouracil through regulation of thymidylate synthase in colorectal cancer cells. Redox Biol 2021;47:102144. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102144

16. Wang Q., Chen X., Jiang Y. et al. Elevating H3K27me3 level sensitizes colorectal cancer to oxaliplatin. J Mol Cell Biol 2020;12(2):125–37. DOI: 10.1093/jmcb/mjz032

17. Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Акридонуксусная кислота: фармакологические свойства и результаты клинического применения. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2000;5:103–8.

18. Hang D., Shen H. Sex hormone and colorectal cancer: the knowns and unknowns. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021;30(7):1302–4. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-21-0472

19. Baraibar I., Ros J., Saoudi N. et al. Sex and gender perspectives in colorectal cancer. ESMO Open 2023;8(2):101204. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101204